La inmunoterapia alérgeno-específica como herramienta para el control de la dermatitis atópica en el perro y el gato
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Módulo: Entendiendo la inmunología de la dermatitis atópica sabremos por qué tiene sentido la inmunoterapia alérgeno-específica patrocinado por LETI Pharma
Autoría: Daniel Combarros, PhD, Dipl ECVD (EBVS® European Specialist in Veterinary Dermatology). Profesor titular en el departamento de dermatología de la Facultad Veterinaria de Toulouse (ENVT).
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PhD, Dipl ECVD (EBVS® European Specialist in Veterinary Dermatology). Profesor titular en el departamento de dermatología de la Facultad Veterinaria de Toulouse (ENVT).
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Parte 1
1.1
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¿Cuál es la definición actual de la dermatitis atópica canina y qué nos enseña a la hora de tratarla?
La dermatitis atópica canina se define como una enfermedad cutánea inflamatoria hereditaria, pruriginosa y predominantemente mediada por linfocitos T, cuya patogénesis es la consecuencia de la interacción de los defectos de la barrera cutánea, la sensibilización a alérgenos y la disbiosis microbiana.
Lo que esta definición nos muestra es que estamos ante una enfermedad compleja y multifactorial. A la hora de tratarla nuestra terapia deberá ser multimodal y adaptada a cada individuo en función del contexto particular de cada animal y de los factores que más peso tienen en cada caso concreto.
La sensibilización a alérgenos del entorno forma parte de su patogénesis y podremos actuar sobre este eje mediante la inmunoterapia alérgeno específica o desensibilización(1).
1.2
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¿Como se desarrolla la sensibilización de un individuo atópico a los alérgenos del entorno?
Los animales con dermatitis atópica presentan defectos en la barrera cutánea. Algunos de los defectos descritos son la disminución de la cantidad de ceramidas en el estrato córneo o la expresión disminuida de algunas proteínas de la barrera, como la filagrina. Como consecuencia de estos defectos, la piel es más permeable, y los alérgenos del entorno (alérgenos de los ácaros del polvo o pólenes, por ejemplo) pueden penetrar más fácilmente en el organismo. Estos entrarán en contacto con el sistema inmunitario que, en el contexto de dermatitis atópica, tiende a sensibilizarse con una polarización Th2, lo que lleva a la producción, entre otras cosas, de inmunoglobulinas de tipo IgE(2).
1.3
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¿Qué rol desempeñan las inmunoglobulinas IgE en la dermatitis atópica y cómo puedo ponerlas en evidencia?
Las IgE dirigidas contra alérgenos del entorno están presentes en la mayoría de los animales con dermatitis atópica (alrededor del 90 %). Estas IgE se fijan en la superficie de los mastocitos de la piel. Cuando un alérgeno penetra en la piel y entra en contacto con las inmunoglobulinas fijadas en los mastocitos, estos degranulan, induciendo un proceso inflamatorio cutáneo que a menudo es pruriginoso.
Existen dos formas principales de investigar si el animal tiene inmunoglobulinas IgE dirigidas contra alérgenos del entorno: los test intradérmicos (inyecciones de alérgenos en la dermis) y la serología (a partir de una muestra de sangre)(3) (4) .
1.4
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¿Cómo seleccionar los alérgenos que debo incluir en la inmunoterapia?
Existen dos formas para detectar a qué alérgenos está sensibilizado el animal (cada una con sus ventajas e inconvenientes): los test intradérmicos y la serología de inmunoglobulinas de tipo IgE. Es importantísimo entender que los animales sanos también pueden mostrar respuestas positivas en estas pruebas y que los alérgenos no deberían seleccionarse solo en función de los resultados, sino también en función de la historia clínica.
Por ejemplo, en un perro que solo tiene signos clínicos de dermatitis atópica en primavera y verano, pero tiene una fuerte reacción en el test a los ácaros del polvo (alérgenos presentes todo el año), es poco probable que sean los ácaros los responsables de los signos clínicos(5, 6).
1.5
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Realización de test intradérmicos para la detección de la sensibilización a alérgenos, ¿en qué consiste esta prueba?
Durante muchos años se ha considerado que el test intradérmico es el «gold standard» para detectar la sensibilización del animal a los alérgenos del entorno. Esta técnica consiste en la aplicación de los alérgenos en la dermis del animal por inyección. Si el paciente está sensibilizado al alérgeno y ha producido inmunoglobulinas IgE contra él, estas estarán adheridas a la superficie de los mastocitos de la piel.
Al entrar en contacto con el alérgeno, los mastocitos degranulan, y la liberación de mediadores inflamatorios (como la histamina) producirá un edema local que podrá ser visto y medido macroscópicamente con la formación de una pápula. Se utilizan tanto un control positivo (la histamina, que siempre causa una pápula) como un control negativo (excipiente) para poder comparar los resultados(5) .
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Parte 2
2.1
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¿Cuáles son las ventajas y los inconvenientes de realizar test intradérmicos para investigar la sensibilización del paciente a alérgenos del entorno?
Este test permite observar directamente la reacción de la piel en contacto con el alérgeno, lo que se aproxima mucho más a lo que sucede “in vivo” y es una de las razones por las que se considera el «gold standard«. Además, los alérgenos pueden ser elegidos por el clínico y adaptados al modo de vida del animal y a la región geográfica en la que vive. Los resultados son, además, inmediatos (interpretación en 15-20 minutos tras la inyección).
Sin embargo, es una técnica que necesita el rasurado de una zona en el tórax del animal, la realización de una sedación, interrumpir los tratamientos antiinflamatorios previamente, hacer una inversión económica importante en la compra de los alérgenos y también requiere una cierta experiencia para su interpretación.
2.2
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¿Cuáles son las ventajas y los inconvenientes de realizar test serológicos (IgE) para investigar la sensibilización del paciente a alérgenos del entorno?
A partir de una muestra de sangre, se pueden detectar las inmunoglobulinas IgE dirigidas contra alérgenos del entorno por serología. Esta técnica tiene la ventaja de la sencillez, ya que cualquier veterinario puede enviar la sangre a un laboratorio exterior. El inconveniente de esta técnica es que la presencia en la circulación periférica de inmunoglobulinas IgE no está necesariamente asociada a una relevancia clínica. Es decir, un animal puede tener IgE circulantes contra algún alérgeno de los ácaros del polvo (sensibilización), pero puede ser que ese mismo animal no desarrolle ningún tipo de dermatitis en contacto con dicho alérgeno (alergia)(5).
2.3
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¿Qué test es mejor para detectar la sensibilización alergénica, los test intradérmicos o la serología IgE?
Aunque los test intradérmicos siguen siendo considerados por los dermatólogos como el “gold standard”, la realidad es que los estudios de los que disponemos muestran que el éxito de la terapia es el mismo cuando los alérgenos son elegidos en base a una u otra técnica. Debemos entender que las dos técnicas son complementarias, ya que miden diferentes aspectos (inmunoglobulinas de tipo IgE presentes en la superficie de los mastocitos o en circulación sanguínea). Si no hubiera límites económicos, lo ideal sería realizar ambas pruebas y elegir los alérgenos más adaptados, teniendo en cuenta los dos resultados y los signos clínicos del animal(7) .
2.4
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¿En qué periodo se aconseja realizar las pruebas para detectar sensibilización a alérgenos del entorno?
Es siempre necesario realizar las pruebas en un momento del año en el que el animal sea sintomático, ya que la vida media de las inmunoglobulinas IgE es corta. Las IgE circulantes tienen una vida media de dos días, con lo cual reflejan la exposición reciente del paciente a los alérgenos. Las IgE fijadas a los mastocitos tienen una vida media de unos veinte días, por lo que las pruebas intradérmicas son más representativas de los alérgenos que el animal ha encontrado en las últimas semanas.
En todo caso, se desaconseja, por ejemplo, realizar las pruebas en invierno en un animal que solo presenta dermatitis en primavera o verano, ya que probablemente los resultados serán negativos o no representativos (5).
2.5
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¿Debo parar todos los tratamientos antes de realizar las pruebas alergológicas?
Los tratamientos con glucocorticoides tópicos o sistémicos y los antihistamínicos influyen en los resultados de los test intradérmicos y deben ser interrumpidos varias semanas antes de la realización de la prueba. Estos tratamientos no parecen interferir con los resultados de la prueba de serología IgE, lo cual constituye una ventaja de esta última técnica.
Sin embargo, se debe considerar que los estudios realizados utilizan dosis bajas de corticoides y a corto plazo. Ante la duda, y en la medida de lo posible, es siempre mejor interrumpir los tratamientos antes de la realización de cualquier prueba. El oclacitinib o el lokivetmab no parecen influir en los resultados de estas pruebas (aunque, de nuevo, los estudios realizados son a corto plazo) (8).
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Parte 3
3.1
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¿En qué consiste la inmunoterapia alérgeno especifica?
Esta técnica consiste en la administración repetida de los alérgenos a los que el paciente reacciona con el objetivo de disminuir la respuesta inmunitaria exagerada hacia ellos y conducir al paciente hacia su tolerancia. Esta técnica, que se considera el único tratamiento que consigue revertir uno de los mecanismos de la dermatitis atópica, puede inducir la producción de linfocitos T reguladores y estimular la producción de citoquinas tolerogénicas como la interleukina-10 o el TGFβ (“transforming growth factorβ”) (6) .
3.2
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¿Qué mecanismos explican la mejoría de los pacientes que reciben inmunoterapia alergénica?
Los estudios realizados en el perro muestran resultados similares a los observados en el hombre. Uno de los mecanismos es el desarrollo de inmunoglobulinas IgG bloqueadoras de alérgenos. También se ha observado en perros que reciben inmunoterapia el aumento de linfocitos T reguladores FoxP3+, un aumento de la citoquina IL10 (también implicada en los fenómenos de regulación y tolerancia) y una disminución de las inmunoglobulinas IgE alérgeno-específicas.
En gatos, no disponemos de este tipo de trabajos en el contexto del tratamiento del síndrome cutáneo atópico felino(8) .
3.3
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¿Qué modalidades de inmunoterapia alérgeno-específica existen?
Existen diferentes formas de administración del tratamiento de desensibilización. La más utilizada hoy en día sigue siendo las inyecciones subcutáneas. Sin embargo, también se han descrito otras formas de administración, como la inmunoterapia oral o “sublingual”, en la que el alérgeno se deposita en la boca. Es una forma que tiene sentido, ya que el aparato digestivo tiene una tendencia inmunitaria hacia la tolerancia (tolerancia hacia las cosas que comemos). Igualmente, se ha descrito la forma intralinfática, en la que el alérgeno se introduce directamente en el nódulo linfático submandibular o poplíteo. Esta forma permite que el alérgeno llegue de forma directa al órgano en el que la tolerancia debe ser inducida (6).
3.4
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¿Como realizar una inmunoterapia alérgeno-específica por vía subcutánea?
Tradicionalmente, se han realizado inyecciones subcutáneas a dosis cada vez más importantes (mayor volumen inyectado o mayor concentración) en una primera fase de inducción, que puede durar unas semanas o meses, dependiendo del protocolo del laboratorio. Al final, se llega a una segunda fase, de mantenimiento, en la que, en general, se inyecta un mililitro una vez al mes. En algunos centros se realiza la denominada “rush immunotherapy”, que consiste en hospitalizar al animal para inyectar, a lo largo de un día, todas las inyecciones correspondientes a la fase de inducción. En este caso, el tutor solo tendrá que realizar inyecciones una vez al mes. Además, puede ser que el tiempo hasta ver una mejoría se acorte un poco (6, 9).
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Parte 4
4.1
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¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de la inmunoterapia alérgeno-específica?
En personas, el tratamiento de desensibilización puede ir acompañado de efectos secundarios graves, como la anafilaxis. Para evitar estos efectos secundarios, la desensibilización se administra de forma progresiva con cantidades crecientes de alérgeno. Por suerte, este tipo de efectos secundarios no se observan en nuestros animales de compañía. Algo que sí se puede observar es la aparición de prurito tras la inyección o, muy raramente, una reacción cutánea local. En menos del 1 % de los casos, se puede observar ansiedad, depresión, hiperactividad, vómitos, diarrea o urticaria (10) .
4.2
¿Como adaptar la inmunoterapia alérgeno-específica?
La mayoría de los dermatólogos están de acuerdo en decir que la administración de la inmunoterapia alérgeno-específica debe individualizarse para cada paciente. Si el perro muestra un aumento en el prurito justo después de la inyección, que se calma unos días después, la dosis de la siguiente inyección debería ser reducida. Si el tutor nota que el prurito mejora después de las inyecciones, pero se empeora algún tiempo antes de la siguiente administración del alérgeno, se aconseja reducir el intervalo entre las inyecciones (8) .
4.3
¿Cuál es el porcentaje de éxito de la inmunoterapia alergénica o desensibilización?
Varios estudios que evalúan la inmunoterapia subcutánea muestran una buena respuesta en aproximadamente dos tercios de los perros, independientemente de la edad, el sexo, la raza, el tipo de alérgeno, la temporalidad de los signos clínicos (permanentes vs. de temporada) o del protocolo (altas o bajas dosis). Los pocos estudios que evalúan la inmunoterapia «rush«, la inmunoterapia oral o intralinfática muestran resultados de éxito similares. Se considera un resultado correcto aquel que conlleva una mejoría del prurito y de los signos clínicos de más del 50 %. Sin embargo, los estudios suelen incluir muy pocos animales, y solo unos pocos eran ciegos y randomizados, por lo que los resultados deben interpretarse con cuidado (11) .
4.4
¿Qué grado de mejoría puedo esperar con la inmunoterapia alérgeno-específica?
Es relativamente raro que la inmunoterapia permita una resolución total de los signos clínicos de dermatitis atópica. En la mayoría de los casos, lo que observaremos es una reducción marcada del nivel de prurito y de las lesiones, un espaciamiento en la frecuencia de las crisis y una reducción significativa de la cantidad de medicamentos que deben ser administrados para garantizar la calidad de vida del paciente. Este efecto es extremadamente beneficioso, pero el tutor debe ser consciente de que estamos ante una enfermedad crónica y no debe desilusionarse si en algún momento se observa una pequeña recaída (12) .
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Parte 5
5.1
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¿Cuánto tiempo debo esperar para poder determinar si la desensibilización ha funcionado?
La respuesta final no debería ser evaluada hasta doce meses después de haber empezado la inmunoterapia alérgeno-específica. Los tutores deben, por lo tanto, estar al corriente de este mecanismo de acción lento al elegir este tratamiento y deben saber que, a lo mejor, van a tener que esperar hasta un año para observar la mejoría en el animal. Debemos ser completamente transparentes con los tutores no solo con la respuesta esperada con esta terapia, sino también con su coste (en general, el primer kit de inmunoterapia tiene una duración de 6-10 meses, según el laboratorio, con lo que habrá que pedir al menos un segundo kit antes de poder evaluar si el tratamiento funciona) (6) .
5.2
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¿Se puede combinar la inmunoterapia con otros tratamientos inmunomoduladores o antipruriginosos?
Ya que el mecanismo de acción es lento, estos animales que sufren de dermatitis atópica van a necesitar, de forma concomitante, un tratamiento sintomático para aliviar el prurito y garantizar una calidad de vida correcta. Los ácidos grasos esenciales, los antihistamínicos, el lokivetmab o los champús probablemente no interfieran con la inducción de la tolerancia por la inmunoterapia. Sin embargo, el uso a largo plazo de glucocorticoides, ciclosporina o oclacitinib sí podría, teóricamente, tener un impacto, aunque esto no ha sido demostrado hasta la fecha. Por ello, algunos dermatólogos prefieren utilizar estas moléculas en periodos cortos a la demanda más que de forma crónica (6) .
5.3
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Si la inmunoterapia alérgeno-específica ha funcionado, ¿debo interrumpir el tratamiento o continuarlo indefinidamente?
Si el tratamiento ha funcionado, hay tres opciones para los tutores. La inmunoterapia puede continuarse para siempre si el animal está mejor o en remisión. Una segunda opción es espaciar gradualmente el tiempo entre inyecciones hasta que el alérgeno se administre cada ocho semanas y se mantenga así (lo que reduce a la mitad el precio por año). Una tercera opción es continuar el tratamiento durante un par de años y luego interrumpirlo, como se suele hacer en personas, aunque esto puede conllevar una recidiva al cabo de unos meses o años. En los animales de compañía, al tener una esperanza de vida corta, el tratamiento suele continuarse (8) .
5.4
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¿Qué interés presenta la inmunoterapia intralinfática con respecto a la más clásica inmunoterapia subcutánea?
La inmunoterapia intralinfática consiste en la administración, al menos durante los primeros cuatro meses, de una pequeña cantidad de extracto alergénico (en general, 0,1 ml) directamente en un nódulo linfático e idealmente administrado de manera ecoguiada. Inicialmente, esta metodología se describió como una terapia cuyo beneficio puede observarse precozmente al compararse con la vía subcutánea clásica, que generalmente tarda de diez a doce meses. Sin embargo, esta idea no se ha confirmado en todos los estudios posteriores. Con respecto al porcentaje de animales que responden a esta terapia, parece ser similar al que se obtiene con la desensibilización subcutánea (9, 13) .
Bibliografía:
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